1955年陳平初二的時候，數學常得零分。至第二學期陳平發現，數學老師每次小考都是課本後面的習題。為了不要留級，陳平把題目背下來，小考一連考了六個一百分。數學老師開始懷疑她作弊。陳平對老師說：「作弊，對我來說是不可能的，就算你是老師，也不能這樣侮辱我。」於是數學老師出了題目叫陳平作答，她得到零分。老師當著全班的同學用毛筆在她的眼睛周圍畫了兩個代表零蛋的大圈羞辱陳平。經此羞辱，陳平第二天在教室昏倒，心理開始出現了嚴重的障礙，後來經常逃學到公墓看小說，最後終於休學。1956年一度復學，仍經常逃學到圖書館看書，後正式退學。剛休學時，陳平被父母轉進台北美國學校，被送去學插花、鋼琴、國畫，和名家黃君璧習山水，向邵幼軒習花鳥。她喜歡看書，她父親就教她背唐詩宋詞，看《古文觀止》，讀英文小說，但是陳平經此打擊，患上憂鬱症，一直處於自我封閉的心態。據說陳平曾割腕自殺，也曾看過心理醫生，但一周一次的心理治療並無幫助。
陳平很仰慕白先勇的同學陳秀美，顧福生亦介紹陳秀美作陳平的朋友，鼓勵陳平走出自我封閉的生活。陳秀美覺得當時三毛很自戀。陳秀美並曾以三毛為原型，寫了一篇小說《喬琪》。1964年陳秀美鼓勵陳平去向文化學院董事長張其昀請求入學文化學院作沒有學籍的選讀生。結果獲張其昀特許，至該院哲學系當選讀生，沒有高中學歷的陳平成績優異。
陳平曾對當時的作品《雨季不再來》一書作出以下的評論「《雨季不再來》還是一個水仙自戀的我。我過去的東西都是自戀的。如果一個人永遠自戀那就完了。……，很多人可以看到我過去是怎樣的一個病態女孩。」文化學院教授胡品清亦在《皇冠》與《聯合報副刊》分別發表了寫給Echo的書簡。「胡對她的印象是：一個令人費解的、拔俗的、談吐超現實的、奇怪的女孩，像一個謎。1967年她出國後一個月，胡的《斷片三則》之一描寫她：喜歡追求幻影，創造悲劇美，等到幻影變為真實的時候，便開始逃避。」
在文化學院時，陳平仰慕同校已以舒凡為筆名出版兩本書的才子梁光明。兩人開始交往。梁光明升上大四時，大三的陳平以申請去西班牙留學逼梁光明作出承諾，結果陳平辦妥出國手續反而造成兩人分手。
1967年赴西班牙留學，先學西班牙文，半年後入馬德里文哲學院。在西班牙時遇到還在讀高三的荷西·馬利安·葛羅。後就讀於德國西柏林哥德書院得到德文教師證書，又到美國芝加哥伊利諾大學 ，本想專攻陶瓷後來在法律圖書館打工。留學期間不時把握機會打工賺錢，當過西班牙馬略卡島導遊、德國商店香水模特兒、美國圖書館員等，遊歷過東德、波蘭、南斯拉夫、捷克、丹麥等國。在這期間她也交了幾位男朋友。在西班牙時，有一日本籍的富商同學；在德國時有一名後來成為外交官的德國同學；在美國時，有一名台灣籍的留美博士。但是都無結果。
1971年返國，應張其昀之聘，在中國文化學院德文系、哲學系任教，也在政工幹校與實踐家專教課。70年代，台灣明星咖啡屋風華正茂，有說法稱此期間陳平在「明星」咖啡廳結識一位畫家鄧國川，因非常喜歡對方的作品而答應了畫家的求婚，遭到家人集體反對，陳平不顧眾多反對之聲堅決要與畫家結婚，即將舉行婚禮前，卻發現了對方是有婦之夫。同年，喜歡運動的陳父鼓勵女兒與他一起打網球，在網球場上他們認識了一位年齡較長的德國教師，後來陳平與之相識，相愛，一年後，陳平答應了德國教師的求婚，有一天他們一起去訂制結婚的名片，結果當天晚上，德國教師卻心臟病突發猝死，之後陳平傷心欲絕，服安眠藥自殺，但被救回。17年後，三毛回憶此事，「那盒名片直到今天還沒有去拿。」
1972年陳平遇到上述情感上婚姻上的打擊，再度遠走西班牙。與六年前遇到的西班牙人荷西·馬利安·葛羅重逢。當時尚是高中生的荷西此時已大學畢業，服完兵役，也有了潛水師執照。原本荷西計畫與一群朋友一同乘帆船去希臘地中海一帶潛水旅遊，邀請陳平擔任廚師同行，但陳平對撒哈拉沙漠情有獨鍾。後來荷西沒有去乘帆船，卻在西屬撒哈拉磷礦廠找到工作。1973年，陳平在非洲沙漠小鎮（西屬撒哈拉的阿尤恩）與荷西結婚，開始兩人在西屬撒哈拉的婚姻生活。荷西送給陳平的結婚禮物是他花了一番功夫在沙漠中找到的一副完整的駱駝頭骨。陳平非常喜歡這份結婚禮物，以後一直保存著。
三毛與荷西的愛情
荷西上班後，陳平被封閉在家裡，天氣炎熱，與鄰居們無話可談，非常寂寞。此時陳平應臺灣《聯合報副刊》主編平鑫濤之請，開始以三毛為筆名，用幽默流暢的文筆以西屬撒哈拉沙漠的生活及見聞為題材寫作。 1974年10月6日她一篇名為《中國飯店》的作品於《聯合報副刊》刊出。這一篇用撒哈拉沙漠作為背景描寫自己異國婚姻的作品與當時副刊上其他文章截然不同，吸引大批讀者。歷經兩度情感上的打擊，三毛的作品此時已超越以往自戀的純文學風格，雖然只是描寫生活的散文，但顯得樂觀開朗又有趣。此後她充滿異國風情的作品源源不斷在《聯合報副刊》刊出，後集結出版《撒哈拉的故事》、《稻草人手記》和《哭泣的駱駝》等書。這一系列的書大受全世界華人社群讀者歡迎，歷久不衰。
1975年11月，摩洛哥組織綠色進軍，35萬名志願者開進西屬撒哈拉。 1976年2月西班牙撤離西屬撒哈拉。三毛與荷西最後也離開西屬撒哈拉，前往西班牙屬地加那利群島。荷西與三毛後來住在加那利群島中的丹娜麗芙島。1979年9月30日，當天正好是中秋節，荷西在三毛父母往訪期間在拉帕爾馬島的海中潛水時意外喪生。三毛歷經第三度情感上的打擊，姐姐陳田心回憶三毛親自用手去挖荷西的墳墓，認為如果不是父母在，她一定跟著荷西走了。三毛在雙親扶持下飛返臺灣暫住，稍後又回到迦納利群島，一直無法走出傷痛。
三毛回國後一天晚上，「三三集刊」的一群年輕作家，聚在朱西甯家中，三毛與耕莘寫作會的神父陸達誠也在場。當晚藉碟仙，三毛在眾人前與死去的荷西溝通，大得安慰。之後三毛曾使用錢仙，自動書寫等方法試圖與死去的荷西溝通。有一次三毛起了疑心，用耶穌之名命令對方說出真實身分。結果是寫出幾個西班牙文字：「魔鬼神。」三毛大受驚嚇，陸達誠神父為了安撫她，為她奉獻了一台彌撒，並讓她戴上法國帶回來隆重祝聖過的顯靈聖牌。接下來一年，她沒再接觸通靈之類的事物，並且不斷地行善。她曾告訴陸達誠，她每次收到稿費都會分成六份，捐給不同的慈善團體。
三毛由陸達誠得知乾爹徐訏過世，難忍悲痛，再度用自動書寫和死去的徐訏亡魂溝通。徐訏告訴她：「我很好，生活在一個光明平安的世界裡，不用擔心。妳幫我寫信給我家人吧。」三毛藉自動書寫寫下了徐訏的家書，徐太太表示信尾的「徐訏」簽名真的很像本人的字跡。徐訏有個女兒在美國，由於她通曉法文，給她的信是用法文寫的。三毛本身不諳法文，還是寫出來之後拿給朋友看，才知道那是法文。
1982年任中國文化大學中文系副教授，講授「小說創作」、「散文習作」，深受學生喜愛。1984年因健康關係辭卸教職，前往美國接受割治子宮癌手術，以寫作、演講維生。1984年5月，皇冠雜誌社舉辦了一次「陰間之旅」活動，由呂金虎施法及帶領三毛進地府一游。1985年一度喪失記憶，神經錯亂。1987年3月，出版有聲書《三毛說書》；7月，出版有聲書《流星雨》（童話故事）。
1991年1月4日，因子宮內膜增生症住院治療的三毛被發現在台北榮總病房內逝世，死因為以絲襪自縊而亡。有種說法是，三毛處於「精神耗弱」的狀態，臨睡前不服用安眠藥無法入睡，安眠藥劑量不斷增加下，最終因服用劑量過重，不慎迷糊中被絲襪纏住頸部而窒息逝世，終年48歲。她的家人也澄清她不是自殺。她去世前半個月，還曾告訴母親，她想做修女。另一方面，各種流言繪聲繪影，說三毛的早逝是她熱衷通靈造成的。
